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2019年12月16日

肝癌-免疫合併治療的最新進展

撰文:陳三奇醫師
Nivolumab及pembrolizumab這兩種PD-1抑制劑都已經被核准使用在晚期肝癌的二線治療,為了加強腫瘤的治療效果,目前的趨勢是使用合併治療已達到更好的療效。目前發展中的合併治療策略,包括:免疫治療+血管抑制劑免疫治療+多重激酶抑制劑,或免疫治療+免疫治療。以下將會一一介紹各種不同的合併治療策略。

一、免疫治療合併血管上皮生長因子單株抗體

1. Atetolizumab(PD-L1抑制劑)合併bevacizumab

這個是第一個被證實療效勝過蕾莎瓦的合併治療的組合。在今年2019-11-13,由鄭安理教授發表臨床數據的結果,這個第三期隨機分派的臨床試驗(IMbrave150),使用atezolizumab合併bevacizumab (15mg/kg),每三周一次治療,對照組為蕾莎瓦,臨床試驗主要終點為存活期或無疾病惡化期。總共收納了485個晚期肝癌的患者,結果顯示,合併治療組在存活時間優於蕾莎瓦組的中位數存活期13.2個月,無疾病惡化期為6.8個月,也優於sorafenib組的4.3個月。合併治療組有27%的病患腫瘤顯著縮小,蕾莎瓦組僅有12%,值得注意的是,合併治療組有6%的病患腫瘤完全消失,反觀,蕾莎瓦組則無。副作用方面,嚴重的治療相關副作用,合併治療組為17%,與蕾莎瓦組的15%相當。

短評:總結來說,雖然這個臨床試驗的追蹤期稍短,需要追蹤更長的時間以得到較成熟的數據,然而根據目前的數據顯示,使用atezolizumab合併bevacizumab,相較於蕾莎瓦,有較長的存活期、無疾病惡化期,較高的客觀緩解率及完全緩解率,且在安全性上也與sorafenib組相當。

Atetolizumab合併bevacizumab,存活期優於sorafenib(雷沙瓦)組。


2. Durvalumab (PD-L1抑制劑)合併ramucirumab

Ramucirumab也是一種血管抑制劑,目前被核可使用在晚期肝癌的二線治療,且患者須符合胎兒蛋白大於400 ng/dL。在durvalumab合併ramucirumab的第1期的臨床試驗當中,收納28位晚期肝癌的患者,初步發表的報告顯示,中重度的出血的副作用約有10%,高血壓為18%,肝毒性為25%。在療效方面,腫瘤縮小率為11%,其中PD-L1高表現者,腫瘤縮小率為18%,PD-L1低表現者,則無患者腫瘤達到顯著縮小。此臨床試驗僅為初期評估合併治療副作用的數據,其更完整的療效分析,需更大型的臨床試驗來驗證。

二、免疫治療合併多重激酶抑制劑

1. Pembrolizumab(PD-1抑制劑)合併lenvatinib

Lenvatinib是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR),可以抑制腫瘤的生長、血管的新生,目前已被通過在晚期肝癌的第一線治療。

在一個第1-2期的臨床試驗,使用8mg或12mg/天的劑量,合併每三周一次200mg的pembrolizumab治療,收納了30個晚期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用,中重度的副作用達60%,其中有16%為高血壓,16%的病人肝指數上升,13%的病人白血球下降。其臨床療效在26個患者被評估,初步報告顯示42%的患者腫瘤顯著縮小

短評:這樣的組合有較多的副作用,安全性尚有疑慮,而療效方面則需要更多數據來佐證。目前這個組合在肝的第三期臨床試驗,正在進行中。

Pembrolizumab(PD-1抑制劑)合併lenvatinib的腫瘤縮小率

2. Avelumab(PD-L1抑制劑)合併axitinib

Axitinib也是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物,目前被核准使用在晚期腎臟細胞癌的第二線治療。在一個第1期的臨床試驗,使用avelumab 兩周一次,合併axitinib治療,收納了22個晚期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用,中重度的副作用達50%,其中有50%為高血壓,23%為手足症候群。初步報告顯示,約有14%的患者達到腫瘤顯著的縮小。

三、免疫治療合併免疫治療

1. Durvalumab(PD-L1抑制劑)合併tremelimumab (CTLA-4抑制劑) 

Tremelimumab是一種CTLA-4抑制劑,而durvalumab則是一種PD-L1抑制劑,兩種藥物活化免系功能的作用機轉不同,所以合併使用被期待有更好的療效。在一個第1期的臨床試驗,收納了40個晚期肝癌的患者,使用這兩種免疫藥物的合併治療,中重度的副作用達22%,其中有10%為肝指數上升,療效方面,有25%的患者達到腫瘤顯著的縮小。目前,目前這個組合在肝癌的第三期臨床試驗,也在進行中。

2. Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑) 

類似的,nivolumab與ipilimumab也是雙重免疫的合併治療,在這個第二期隨機分配的臨床試驗當中,總共收納了148個晚期肝癌的患者,以1:1:1分配到三個組別,第一組接受 nivolumab (1mg/kg) + ipilimumab (3mg/kg),每三周一次,共四次的療程後,接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出;第二組接受 nivolumab (3mg/kg) + ipilimumab (1mg/kg),每三周一次,共四次的療程後,接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出;第三組接受 nivolumab (3mg/kg) 每兩周一次+ ipilimumab (1mg/kg)每六周一次的療程,直到退出。主要臨床試驗終點為安全性評估及腫瘤縮小率。

Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑)三組不同劑量的腫瘤縮小率

結果顯示,三組的腫瘤縮小率分別為32%、31%、31%,但值得注意的是,其腫瘤完全消失的機率分別為8%、6%、0%,以高劑量ipilimumab的組別較好。病患的存活期分別為22.8、12.5、12.7個月,仍然以高劑量ipilimumab的組別較好。然而,在副作用方面,中重度的肝毒性,分別為20%、10%、6%,也以高劑量ipilimumab的組別最高。

短評:在這個研究我們可以看到,合併兩種免疫治療藥物,的確帶來顯著的療效,尤其以高劑量ipilimumab的療效更佳,然而,較佳的療效也伴隨著更高的免疫副作用,怎麼的劑量組合可以兼顧療效與副作用,目前尚未有定論。

總結

免疫治療為晚期肝癌患者帶來一個新的治療選項,現在也已經成為肝癌的標準治療。免疫治療+血管抑制劑,免疫治療+多重激酶抑制劑,或免疫治療+免疫治療有各自的優點,也有不同的副作用需要被小心。這些合併組合,是否能帶來更好的療效、可接受的安全性,需要更多數據來支持。但我們相信這些研究的結果,將持續對肝癌的治療帶來突破性的進展。

提醒

1.合併治療的臨床試驗,有多種不同組合持續進行中,想要更了解的病友,可以到各醫院諮詢
2.本文為臨床試驗結果分享,並非醫療建議, 有關治療方式,應與您的主治醫師討論。





2019年1月14日

肝癌治療重點整理

撰文:陳三奇醫師

在患者尋求第二意見時,筆者發現病人或家屬對病情常常不是很了解,其實,肝癌的診斷跟治療,除了腫瘤本身,還需要考慮許多面向,包括:肝功能、肝硬化的併發症、慢性肝炎的治療等等。所以撰寫這篇文章題是一些重點,希望閱讀此篇文章後,您可以對您/親人的疾病狀況,可以做出下列完整的敘述:

  1. 肝癌分期 (0、A、B、C或D期):肝癌數量(單顆/多顆),大小(?公分/或浸潤型),位置 (左肝/右肝/雙側),肝門靜脈侵犯(有/無),有無轉移(淋巴結/肺/骨頭…等等),接受過的治療(開刀、熱射頻、栓塞、藥物)。
  2. 肝功能:A、B或C分期
  3. 有無食道靜脈屈張
  4. 有無B型、C型肝炎病毒、酗酒,有無使用抗病毒藥物。

 以下為各位一一介紹


2017年10月31日

肝癌-藥物治療-thalidomide (沙莉竇邁)

撰文:陳三奇醫師
Thalidomide(沙莉竇邁)
在肝癌,thalidomide(沙莉竇邁)曾經被拿來使用過,但療效有限,所以截至目前為止,仍無法成為標準治療。近年來,其在肝癌的相關研究也越來越少了。但因為有病友問起這個藥物,筆者就搜尋整理了一番,以下提供一些研究的報告。

2017年8月26日

肝癌-肝癌真的無藥可救嗎? 案例分享

撰文:陳三奇醫師


"醫學不斷的進步,現在末期肝癌已經有很多種藥物可以使用,至少包括免疫治療跟好幾種標靶藥物,不要再說末期肝癌無藥可救了,以下是筆者的案例分享"

2017年8月16日

肝癌-抗體消失需要補打B肝疫苗嗎?

撰文:陳三奇醫師


抗體消失需要補打B肝疫苗嗎?先講結論:一般人不需要

如果你看過這篇"肝癌-一分鐘快速判讀B型肝炎檢驗報告",發現自己沒有抗體,那到底需不需要補打疫苗來獲得抗體呢?請見下面這個流程圖。



2017年8月13日

肝癌-一分鐘快速判讀B型肝炎檢驗報告

撰文:陳三奇醫師



前言
很多病患在診斷肝癌或肝硬化的時候,都不知道自己有沒有B型肝炎感染;在門診的時候,也常常有人來詢問健康檢查B型肝炎的檢驗報告。一般民眾即使拿到紙本的報告,往往還是搞不清楚,有時候連一些醫療人員也會搞混。因為太常被詢問了,用這張流程圖搭配你手上的檢驗報告,應該就可以輕易地判讀出報告的結果囉!


2017年8月11日

肝癌治療藥物的最新進展

撰文:陳三奇醫師 【更新】2019/1/18




前言
肝癌一直以來都是我國前三大癌症,雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展,我國肝癌的發生率有下降的趨勢 (根據2014年癌症登記資料顯示,肝癌發生率下降至第4位)。即便如此,台灣每年仍然有一萬多個人被診斷為肝癌,且比起其他癌症,肝癌預後較差,所以肝癌造成的死亡,仍是十大癌症的第二名。

肝癌的治療,傳統上包括:開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞,如果上述治療失敗,或進展至散佈性腫瘤、肝門靜脈栓塞、遠端轉移,以往只有一種標靶藥物可以使用,然而這種標靶藥物療效有限,肝癌往往很快就惡化,這時候醫師也束手無策,患者只能接受安寧照護。

值得慶幸的是,這幾年來隨著醫學的進展,已經有幾種可能有效的治療被發展出來,包括標靶藥物、免疫治療。有鑑於許多人,甚至許多醫師還不曉得這些藥物,筆者就以腫瘤科醫師的角度,為大家介紹一下肝癌的藥物發展,以及幾個可能有效的治療藥物,患者可以就這些資訊跟主治醫師討論,也許有機會因為接受治療而得到好處。

2017年7月30日

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-何杰金氏淋巴瘤

撰文:陳三奇醫師

何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)因為有特定的基因突變,所以對PD-1抑制劑(Anti-PD-1)的治療效果相當良好。

2017年7月28日

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-肺泡狀軟組織肉瘤

撰文:陳三奇醫師

案例報告
一個29歲男性肚子發現一顆五公分的腫瘤,經開刀切除診斷為肺泡狀軟組織肉瘤,不幸的是,後來發生復發,而且轉移到肺部、肝臟、腹膜。這時候已經無法再開刀,只能使用藥物治療,經使用幾種標靶藥物之後(sunitinib, pazopanib, axitinib),病情仍然持續惡化,病人又接受兩次的化療(doxorubicin),仍然沒有效。

2017年7月26日

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-絨毛膜癌

撰文:陳三奇醫師

案例報告
一個26歲女性經診斷為絨毛膜癌,合併多處轉移,經化療後短暫得到控制,但又開始惡化。切片顯示腫瘤的部分PD-L1強表現,使用anti-PD-1治療後腫瘤縮小,腫瘤指標降到正常值。此案例發表在腫瘤科頂尖的期刊。