2021 肝癌治療藥物的最新進展

撰文：陳三奇醫師 

前言

肝癌一直以來都是我國前三大癌症，雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展，我國肝癌的發生率有下降的趨勢 (肝癌發生率下降至第4位)。即便如此，台灣每年仍然有一萬多個人被診斷為肝癌，且比起其他癌症，肝癌預後較差，所以肝癌造成的死亡，仍是十大癌症的第二名。

肝癌的治療，傳統上包括：開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞，如果上述治療後仍反覆復發，或肝癌已經侵犯肝臟血管、甚至遠端轉移，就被視為晚期肝癌，這時候就是考慮使用全身性藥物的時機。

過去我們缺乏有效的藥物，這類晚期肝癌患者往往惡化很快，最後只能接受安寧治療。值得慶幸的是，隨著醫學的進展，已經有越來越多有效的治療被發展出來，包括標靶藥物、免疫治療、甚至合併治療，以下將一一介紹。

接受免疫治療的患者，是否可以施打流感疫苗？

撰文：陳三奇醫師

適逢流感施打旺季，在門診許多接受免疫治療的患者都會詢問，是否可以施打流感疫苗。我的解釋是疫苗是要引發人體免疫反應，產生抗體；免疫治療也是活化人體的免疫細胞，來毒殺腫瘤。接受免疫治療的患者，又施打疫苗去活化免疫系統，有可能會引發危險的免疫反應。但這只是推論，所以筆者搜尋了一下醫學期刊，找到這篇來自瑞士的研究。

News 衛福部核准「免疫藥物合併標靶治療」在晚期肝癌的使用

「免疫藥物atezolizumab合併標靶藥物bevacizumab」，幾天前才在肝癌醫學會分享最新的合併治療的使用經驗，包括治療前的注意事項、治療後的療效與副作用評估，衛福部現也通過這個最新療法的使用在晚期肝癌第一線治療的適應症。然而合併治療需要更小心評估合適的患者，對於治療後的副作用也要更謹慎的評估，目前尚未有健保給付，費用較高，患者須自費使用。

另一種合併治療方式，nivolumab 合併ipilimumab也通過美國衛福部核准使用於晚期肝癌的二線治療，一樣須自費使用。

【註】：目前兩種合併治療方式，在部分醫學中心有臨床試驗的名額可以參加，有需要的患者可以前去多多諮詢。

肝癌-免疫治療的健保給付

撰文：陳三奇醫師

2020年4月1日起，台灣健保不再給付免疫治療使用在晚期肝癌，這重大的決議，著實讓不少人嚇了一跳。會有這樣的決定，主要是健保署分析了至今給付的治療情況，認為肝癌及胃癌對免疫治療的療效較差，故不再給予給付，事實上是這樣嗎？讓我們仔細看一下數據。

肝癌-免疫合併治療的最新進展

撰文：陳三奇醫師
Nivolumab及pembrolizumab這兩種PD-1抑制劑都已經被核准使用在晚期肝癌的二線治療，為了加強腫瘤的治療效果，目前的趨勢是使用合併治療已達到更好的療效。目前發展中的合併治療策略，包括：免疫治療＋血管抑制劑，免疫治療＋多重激酶抑制劑，或免疫治療＋免疫治療。以下將會一一介紹各種不同的合併治療策略。(各醫院可能有不同種類的臨床試驗正在進行中，想要更了解的病友，可以到各醫院諮詢)

肝癌-藥物治療-thalidomide (沙莉竇邁)

撰文：陳三奇醫師

Thalidomide(沙莉竇邁)

在肝癌，thalidomide(沙莉竇邁)曾經被拿來使用過，但療效有限，所以截至目前為止，仍無法成為標準治療。近年來，其在肝癌的相關研究也越來越少了。但因為有病友問起這個藥物，筆者就搜尋整理了一番，以下提供一些研究的報告。

肝癌-肝癌真的無藥可救嗎？ 案例分享

撰文：陳三奇醫師

"醫學不斷的進步，現在末期肝癌已經有很多種藥物可以使用，至少包括免疫治療跟好幾種標靶藥物，不要再說末期肝癌無藥可救了，以下是筆者的案例分享"

肝癌-抗體消失需要補打B肝疫苗嗎？

撰文：陳三奇醫師

抗體消失需要補打B肝疫苗嗎？先講結論：一般人不需要

如果你看過這篇"肝癌-一分鐘快速判讀B型肝炎檢驗報告"，發現自己沒有抗體，那到底需不需要補打疫苗來獲得抗體呢？請見下面這個流程圖。

肝癌-一分鐘快速判讀B型肝炎檢驗報告

撰文：陳三奇醫師

前言
很多病患在診斷肝癌或肝硬化的時候，都不知道自己有沒有B型肝炎感染；在門診的時候，也常常有人來詢問健康檢查B型肝炎的檢驗報告。一般民眾即使拿到紙本的報告，往往還是搞不清楚，有時候連一些醫療人員也會搞混。因為太常被詢問了，用這張流程圖搭配你手上的檢驗報告，應該就可以輕易地判讀出報告的結果囉！

2019 肝癌治療藥物的最新進展

撰文：陳三奇醫師 【更新】2019/1/18

前言
肝癌一直以來都是我國前三大癌症，雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展，我國肝癌的發生率有下降的趨勢 (根據2014年癌症登記資料顯示，肝癌發生率下降至第4位)。即便如此，台灣每年仍然有一萬多個人被診斷為肝癌，且比起其他癌症，肝癌預後較差，所以肝癌造成的死亡，仍是十大癌症的第二名。

肝癌的治療，傳統上包括：開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞，如果上述治療失敗，或進展至散佈性腫瘤、肝門靜脈栓塞、遠端轉移，以往只有一種標靶藥物可以使用，然而這種標靶藥物療效有限，肝癌往往很快就惡化，這時候醫師也束手無策，患者只能接受安寧照護。

值得慶幸的是，這幾年來隨著醫學的進展，已經有幾種可能有效的治療被發展出來，包括標靶藥物、免疫治療。有鑑於許多人，甚至許多醫師還不曉得這些藥物，筆者就以腫瘤科醫師的角度，為大家介紹一下肝癌的藥物發展，以及幾個可能有效的治療藥物，患者可以就這些資訊跟主治醫師討論，也許有機會因為接受治療而得到好處。

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-何杰金氏淋巴瘤

撰文：陳三奇醫師

何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)因為有特定的基因突變，所以對PD-1抑制劑(Anti-PD-1)的治療效果相當良好。

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-肺泡狀軟組織肉瘤

撰文：陳三奇醫師

案例報告
一個29歲男性肚子發現一顆五公分的腫瘤，經開刀切除診斷為肺泡狀軟組織肉瘤，不幸的是，後來發生復發，而且轉移到肺部、肝臟、腹膜。這時候已經無法再開刀，只能使用藥物治療，經使用幾種標靶藥物之後(sunitinib, pazopanib, axitinib)，病情仍然持續惡化，病人又接受兩次的化療(doxorubicin)，仍然沒有效。

免疫治療-PD-1抑制劑(Anti-PD-1)-絨毛膜癌

撰文：陳三奇醫師

案例報告
一個26歲女性經診斷為絨毛膜癌，合併多處轉移，經化療後短暫得到控制，但又開始惡化。切片顯示腫瘤的部分PD-L1強表現，使用anti-PD-1治療後腫瘤縮小，腫瘤指標降到正常值。此案例發表在腫瘤科頂尖的期刊。

肝癌-免疫治療-Anti-PD-1 常見問答

撰文：陳三奇醫師/2020-04-22更新

癌症患者，在接受免疫治療前最常見的幾個問題，就在這篇文章說明一下。

問題1.免疫治療使用一年要好幾百萬？
免疫治療的健保給付條件的確蠻嚴格的，今年開始，肝癌也不再給付，只能自費使用。但通常我會先建議病患不用擔心一整年的費用。理論上，如果患者想要嘗試免疫治療，通常是一邊治療一邊觀察療效，若無效，一個療程後就可以考慮停藥；若有效，再來煩惱該如何長期使用，細水長流(有很多變通的方法啦)。

問題2.要多久才可以看得出效果？
根據臨床試驗的數據，對免疫治療有效的病人，一般在兩個月左右，大概就看得出來。但根據我們的經驗，有的病人很快就有療效，但有的人超過兩個月療效才出來，真的是因人而異。

問題3.要怎麼知道有沒有效？
一般是是用掃描(斷層掃描、核磁共振、X光)來確認腫瘤的大小。若外觀就看的到腫瘤，更方便直接觀察腫瘤大小。另外，我們也可以利用抽血的檢驗數據、病患症狀來判斷治療的效果。

問題4.要使用多久？
根據臨床試驗 ，治療後腫瘤縮小的病人 ，大部人可以控持超過1年。至於腫瘤縮小的病患，要使用1年、2年、還是一直使用下去，目前並沒有好的答案。根據筆者的經驗，若腫瘤縮小但沒有完全消失，我建議持續繼續使用。

問題5.免疫治療可以痊癒嗎?
根據我們的治療經驗，大約有5-10%左右的肝癌患者腫瘤完全消失。腫瘤全消後，要繼續使用多久，也是沒有答案，有患者全消後沒有停藥，但一年後復發；有人全消後，停藥兩年都沒有復發。根據我們的經驗，我建議全消的患者也許可以持續使用6-12個月後再停藥。全消的患者當中，大概有10-20%的人可以長期穩定不復發(接近痊癒)。

問題6.接受免疫治療有什麼要注意的地方嗎?
免疫治療最需要小心的就是所謂的"免疫副作用"。PD-1/PD-L1抑制劑可以使身體的免疫細胞活化，提升免疫功能去殺癌細胞，但如果免疫細胞不受控制，去攻擊自己身體的細胞，就可能引發免疫副作用。雖然嚴重副作用的機會沒那麼高(約10-20%)，但一旦發生，還是有致命的風險。其中致命的免疫副作用包括：肺炎(5%)、肝炎(5%)、心臟發炎(0.5%)，尤其在剛接受治療的前兩個月，更要特別小心。

問題7. 肝功能不好的患者是否能接受免疫治療？

根據臨床試驗數據及我們的經驗，肝功能不好的患者，發生副作用的機會似乎沒有比較高，但是，肝功能不好的患者，比較經不起副作用的發生。患者本來肝功能就不好，萬一發生副作用，很可能因此肝功能衰竭。但也有少數患者療效顯著，肝功能反而改善。什麼樣的患者仍然可以嘗試免疫治療，還是需要醫師謹慎評估跟建議。

問題8. 萬一發生副作用怎麼辦？
一旦發生免疫副作用，情況危急時，要盡速到急診就醫；情況不危及時，提早至門診讓醫師診療。根據治療準則，中度以上的免疫副作用，大多需要使用類固醇來壓抑不適當活化的免疫細胞，若使用類固醇仍然壓制不下來，有時候還得合併其他他免疫抑制劑一起使用。

警語：本文為臨床試驗報告、經驗分享，並非醫療建議， 有關治療方式，應與您的醫師討論。

有關肝癌治療的相關文章，請見目錄："肝癌治療-總整理"

肝癌-藥物治療(3) NCT00946153 trial

撰文：陳三奇醫師

末期肝癌的藥物治療選擇不多， 除了前面介紹的兩個成功的臨床試驗，最近有一個第二期的臨床試驗(NCT00946153) ，對肝癌似乎也有不錯的療效，此臨床試驗發表在 J Gastroenterol (2017) 52:512–519。

臨床試驗 NCT00946153 
此臨床試驗於今年(2017)年發表的驗數據顯示，無法開刀或局部治療的肝癌患者(46人)，有37% (17人)的腫瘤可以縮小，有41%(19人)腫瘤可以維持不變(如下圖所示)。

直條圖往上代表腫瘤增大，向下代表腫瘤縮小。圖取自: J Gastroenterol (2017) 52:512–519

2017-06-10 更新 Reflect study
2017美國癌症醫學會年會 (ASCO)於2017-06-04發表的最新數據，第一線使用此標靶藥物，有24%的受試者腫瘤縮小超過30%，51%的受試者腫瘤維持穩定。平均使用7.4個月才產生抗藥性。

直條圖往上代表腫瘤增大，向下代表腫瘤縮小。圖取自:J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4001)

結論
此臨床試驗效果不差，其第三期的臨床試驗也正在執行中，但目前(2017-5-21)尚未有正式的數據發表。

2017-06-10 更新 
此臨床試驗效果不差，相信可以讓肝癌患者在藥物治療上多一個選擇。

警語： 本文為臨床試驗報告分享，並非醫療建議， 有關治療方式，應與您的醫師討論。

有關肝癌免疫治療的介紹，請見目錄: "肝癌治療"
有關-PD-1抑制劑的介紹，請見目錄："免疫治療"

肝癌-藥物治療(2) Resorce Study

撰文：陳三奇醫師

近期在肝癌藥物的發展，有些許的突破，這個臨床試驗的結果，也讓我們治療肝癌，多了一個藥物的選擇。在此，介紹一下這個刊登在Lancet 2017; 389: 56–66的 Resorce Study.

臨床試驗 Resorce Study
於今年(2017)年發表的臨床試驗數據顯示，在使用第一線標靶藥物治療失敗之後， 使用藥物與安慰劑相比(每天 一次160mg， 吃三個星期，休息一個星期)，平均可以讓患者延長2.8個月的 存活期，惡化時間延長1.6個月，其中大約有 11%的病人腫瘤可以縮小(安慰劑組為4%)。可能的副作用包括： 皮膚紅疹、高血壓，以及拉肚子 等等。 (如下圖)

圖片取自：Lancet 2017; 389: 56–66

結論
雖然其療效有限，但因為臨床試驗的結果，於2017/4 取得美國FAD的適應症，成為肝癌第二線治療的一個選擇。


警語： 本文為臨床試驗報告分享，並非醫療建議， 有關治療方式，應與您的醫師討論。

有關肝癌免疫治療的介紹，請見目錄: "肝癌治療"
有關-PD-1抑制劑的介紹，請見目錄："免疫治療"

肝癌-免疫治療 PD-1抑制劑-案例報告(3)

撰文：陳三奇醫師

此研究取自Am J Gastroenterol. 2017;112(4):659-660，為筆者所發表的論文。

案例報告
此肝癌末期(BCLC stage D)患者，最大的腫瘤達12公分，且肝硬化程度是最嚴重的C等級 (Child-Pugh Score C)。就診時，患者呈現腹水、黃疸、食慾降低、行動困難等症狀。在標準治療後，病情仍持續惡化，之後患者接受PD-1抑制劑(Anti-PD-1) 治療，獲得不錯的療效。此結果全文已經被世界頂尖的期刊接受並發表。(美國腸胃科醫學期刊 Am J Gastroenterol, IF=10.383)，是全世界已發表出來的第三個病例。詳細全文請參考：

http://www.nature.com/ajg/journal/v112/n4/full/ajg20171a.html 

圖片說明：a, b為治療前，可見最大的腫瘤達12公分；c, d 經治療後，正子攝影顯示最大的腫瘤完全壞死，其他腫瘤則完全消失。來源：Am J Gastroenterol. 2017;112(4):659-660

結論
PD-1抑制劑(Anti-PD-1)在肝癌的的療效還需要更多數據來佐證。

警語：此僅為案例報告，免疫治療並非常規治療，患者應以自己的病情與醫師討論，決定治療方式。

有關肝癌免疫治療的介紹，請見目錄: "肝癌治療"
有關-PD-1抑制劑的介紹，請見目錄："免疫治療"

參考文獻
1.Am J Gastroenterol. 2017;112(4):659-660.

肝癌-免疫治療 PD-1抑制劑-案例報告(2)

撰文：陳三奇醫師

此篇研究取自 Cureus 8(6): e631. DOI 10.7759/cureus.631

案例報告

一位肝癌分期C期的病患(BCLC stage C)，經過標準標靶藥物治療惡化之後，開始使用PD-1抑制劑(Anti-PD-1)，使用前其肝腫瘤大小為8公分(圖A)，使用後腫瘤縮小到2公分。

圖為一 8x6cm大的肝癌。
(圖片來源：CC-BY-SA-3.0 Phu Truong, Ahmad Rahal,and  K. James Kallail)

結論
PD-1抑制劑(Anti-PD-1)在肝癌的的療效還需要更多數據來佐證。

警語：此僅為案例報告，免疫治療並非常規治療，患者應以自己的病情與醫師討論，決定治療方式。

有關肝癌免疫治療的介紹，請見目錄: "肝癌治療"

有關-PD-1抑制劑的介紹，請見目錄："免疫治療"

參考文獻
1.Cureus 8(6): e631. DOI 10.7759/cureus.631

肝癌-免疫治療 PD-1抑制劑-案例報告(1)

撰文：陳三奇醫師

此篇研究取自:Am J Gastroenterol. 2016 Aug;111(8):1208

由前一篇"肝癌-免疫治療 PD-1抑制劑(Anti-PD-1)"的臨床試驗數據可以看到，PD-1抑制劑(Anti-PD-1)使用在肝癌大約有15-20%左右的患者腫瘤可以縮小，其中，有少數患者(僅約1%)甚至可以達到腫瘤完全消失，例如下面這個案例報告。

案例報告

例如這篇發表在美國一個非常好的腸胃科醫學期刊 (Am J Gastroenterol.; IF=10.383)的案例，該病患有一個8公分大的肝癌，且肝硬化程度是最嚴重的C期，經過PD-1抑制劑(Anti-PD-1)治療後，腫瘤達到完全消失，腫瘤指標也降到正常值。經過文獻搜尋，這個發表在去年(2016)的案例報告可能是全世界第一例。

圖a.顯示8公分大的腫瘤。圖b.顯示腫瘤在治療後消失。圖c顯示腫瘤指標在治療後回到正常值。圖d顯示藥物引起的皮膚副作用。圖取自：Am J Gastroenterol. 2016 Aug;111(8):1208

這篇案例報告的題目中文翻譯的意思是："在末期肝癌使用PD-1抑制劑(Anti-PD-1)治療讓腫瘤完全消失，是一種妄想還是有機會的？" 但依照PD-1抑制劑(Anti-PD-1)在許多種不同癌症的臨床試驗結果，完全緩解的情形仍屬少數案例。

結論

PD-1抑制劑(Anti-PD-1)在肝癌的的療效還需要更多數據來佐證。

警語：此僅為案例報告，免疫治療並非常規治療，患者應以自己的病情與醫師討論，決定治療方式。

有關肝癌免疫治療的介紹，請見目錄: "肝癌治療"

有關-PD-1抑制劑的介紹，請見目錄："免疫治療"

參考文獻

1.Am J Gastroenterol. 2016;111(8):1208-1209.

肝癌-免疫治療-PD-1抑制劑的介紹

撰文：陳三奇醫師

PD-1抑制劑(Anti-PD-1)除了陸續在多種癌症取得臨床適應症，正在進行中的臨床試驗更是數以千計，其中一種PD-1抑制劑已經在肝癌取得治療適應症， 另外的PD-1/PD-L1抑制劑、合併治療的臨床試驗也如火如荼的進行中，以下介紹目前PD-1抑制劑在肝癌研究的進展。