肝癌一直以來都是我國前三大癌症，雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展，我國肝癌的發生率有下降的趨勢 (根據2014年癌症登記資料顯示，肝癌發生率下降至第4位)。即便如此，台灣每年仍然有一萬多個人被診斷為肝癌，且比起其他癌症，肝癌預後較差，所以肝癌造成的死亡，仍是十大癌症的第二名。
肝癌的治療，傳統上包括：開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞，如果上述治療失敗，或進展至散佈性腫瘤、肝門靜脈栓塞、遠端轉移，以往只有一種標靶藥物可以使用，然而這種標靶藥物療效有限，肝癌往往很快就惡化，這時候醫師也束手無策，患者只能接受安寧照護。
值得慶幸的是，這幾年來隨著醫學的進展，已經有幾種可能有效的治療被發展出來，包括標靶藥物、免疫治療。有鑑於許多人，甚至許多醫師還不曉得這些藥物，筆者就以腫瘤科醫師的角度，為大家介紹一下肝癌的藥物發展，以及幾個可能有效的治療藥物，患者可以就這些資訊跟主治醫師討論，也許有機會因為接受治療而得到好處。
標靶藥物
1. Sorafenib (Nexavar® 蕾莎瓦)
適用病人
已經無法開刀，無法使用熱射頻，無法栓塞，或是栓塞失敗的患者。通常代表腫瘤較多、已經轉移，或血管侵犯。
健保給付
目前只有蕾莎瓦這個標靶藥物有健保給付，但給付條件是：1.肝功能分期A的患者 (B或C不給付) 2.BCLC分期C的患者(包括肝外轉移、或是肝門靜脈侵犯) 或 3.六個月內接受過栓塞三次仍惡化的患者。若不符合健保條件，只能自費使用。
蕾莎瓦在肝癌治療的效果
根據臨床試驗的數據，僅有3-4%的患者肝癌會縮小，但比起安慰劑組的病人平均仍可以延長2~3個月的生命。雖然說這樣的療效可以說是差強人意，但過去十年，沒有更有效的藥物被發明，所以這個傳統的標靶藥物，一直是末期肝癌的唯一標準用藥。
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圖片說明：使用蕾莎瓦的患者，比起沒有使用的患者，平均生命延長2.3個月。
(圖取自Lancet Oncol 2009; 10: 25–34)
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Sorafenib (Nexavar® 蕾莎瓦)合併栓塞治療
根據臨床試驗結果顯示，栓塞治療+蕾莎瓦，比起單純只用栓塞治療，並沒有好處。
結論
蕾莎瓦為目前唯一健保有給付的標靶藥物，仍為第一線治療的標準用藥。
2. Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪)
適用病人
與蕾莎瓦並列，晚期肝癌第一線治療。
藥物介紹
Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪) 這種標靶藥物也是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，FDA通過的適應症包括甲狀腺癌，與everolimus併用使用於腎臟細胞癌的治療。
於今年(2017)年發表的小型臨床試驗數據顯示，無法開刀或局部治療的肝癌患者(46人)，使用lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪)這個標靶藥物 ，有37% (17人)的腫瘤可以縮小，有41%(19人)腫瘤可以維持不變(如下圖)。
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| 圖片說明：Lenvatinib的臨床試驗顯示，有 37%的患者腫瘤縮小30%以上。 (直條圖往上代表腫瘤增大，向下代表腫瘤縮小)。 圖取自: J Gastroenterol (2017) 52:512–519 |
第三期臨床試驗 Lenvatinib v.s. Sorafenib
2017美國癌症醫學會年會 (ASCO)於2017-06-04發表的最新數據，總共約950人的臨床試驗，一組使用lenvatinib這個藥物，另一組使用sorafenib這個藥物，結果發現，lenvatinib的效果不亞於sorafenib，甚至有較多的病人腫瘤縮小，有24%的受試者腫瘤縮小超過30%，51%的受試者腫瘤維持穩定。平均使用7.4個月才產生抗藥性，比sorafenib延長3.7個月。另外，sofafenib最令患者困擾的皮膚副作用，lenvatinib也比較少。但目前lenvatnib還沒取的肝癌治療的許可證。
使用方式
口服，每天 一次(8 or 12mg)， 吃四個星期視為一個療程。
副作用
高血壓、肢端紅腫症、食慾下降、蛋白尿等等。
結論
Lenvatinib在肝癌的療效不差，也許可以讓肝癌患者在藥物治療上多一個選擇。已經通過美國及台灣的肝癌治療適應症(2019/1/19 update)
3. Regorafenib (Stivarga®,癌瑞格)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後 (且可以承受蕾莎瓦副作用)的二線治療。
藥物介紹
這是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，這種標靶藥物可以抑制腫瘤的生長、血管新生。其藥物結構與蕾莎瓦相似，但藥效較強，副作用也較強，所以也有人將癌瑞格稱為"第二代蕾莎瓦"。
肝癌治療效果
癌瑞格於2017發表的臨床試驗數據顯示，在蕾莎瓦治療後惡化的病人，使用二線標靶藥物Regorafenib (Stivarga®,癌瑞格)比起安慰劑，平均可以延長2.8個月的生命，其中大約有 11%的病人腫瘤可以縮小。
使用方式
口服，每天 一次(160mg)， 吃三個星期，休息一個星期(但多數台灣患者須減少劑量)。目前這個藥物沒有健保給付。
副作用
藥物的副作用與sorafenib相似，包括：皮膚紅疹、高血壓，以及拉肚子等等。建議是使用蕾莎瓦副作用不大的患者再考慮使用。
結論
一般將此藥物當作蕾莎瓦的加強版，所以如果患者使用蕾莎瓦(一段時間)且耐受性良好，癌瑞格已被核准為二線的標準治療用藥。
4.Cabozatinib (Cometriq®, 卡博替尼)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後的二線治療。
藥物介紹
這是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，除了抑制血管新生，亦對MET、AXL等細胞生長訊號有抑制的作用。
肝癌治療效果
約有4%的患者腫瘤達到顯著的縮小，與安慰劑相比，平均可以延長2.2個月的存活期。
使用方式
口服，每日60mg。
副作用
口足症(47%)、高血壓、腹瀉。
結論
此藥物已於2019/1/14得到(FDA)核准使用再肝癌的二線治療，但目前台灣尚無法取得藥物。
5.Ramucirumab (Cyramza®, 欣銳擇)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後，且AFP(胎兒蛋白) >400 (ng/ml) 的二線治療。
藥物介紹
欣銳擇是一種標靶藥物，為拮抗血管生長抗體 (VEGFR-2)的單株抗體。
肝癌治療效果
在REACH-II study，欣銳擇比起安慰劑，平均可以延長1.2個月的存活期，其中約5%的病人腫瘤達到顯著縮小。
使用方式
點滴注射，劑量：8mg/kg，每兩周施打一次，每次注射60分鐘。
副作用
與其他血管抑制劑藥物相似，會有高血壓、蛋白尿、出血等風險。但與多重激酶抑制劑相比，則少了皮膚副作用。
結論
目前欣銳擇被認為可以考慮使用在AFP>400的患者，但對於其機制目前尚不清楚。且欣銳擇也尚未通過肝癌的治療許可證 (最後更新日期 2019/1/20)。
另外，免疫治療在肝癌也有不錯的進展，以下介紹肝癌的免疫藥物治療。
肝癌免疫治療
免疫治療分為免疫"藥物治療"跟"免疫細胞治療"。免疫細胞治療目前在肝癌的療效"尚未被證實"，所以在此暫時不介紹。以下介紹的是免疫治療的藥物治療。
免疫的藥物治療，簡單的說，就是將這個藥物打入人體內，可以活化人體的免疫系統，來攻擊腫瘤的治療方法。目前在台灣已經有許可證的藥物有兩類，一類是CTLA-4抑制劑，一類是PD-1抑制劑，其中又以PD-1抑制劑 (Anti-PD-1)藥物的使用較為廣泛，且在許多不同的癌症大約都有20%左右的療效，以下分別介紹。
1. PD-1抑制劑 (Anti-PD-1)
這幾年來，PD-1抑制劑的發展如火如荼，在黑色素細胞瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、何杰金淋巴癌等許多癌症都有不等程度的突破，甚至已經成為標準治療的選項之一。還有許許多多的臨床試驗正在被研究當中，以下介紹PD-1抑制劑 (Anti-PD-1)在肝癌治療的成績。
PD-1抑制劑在肝癌的臨床試驗
(1)根據PD-1/PD-L1抑制劑(nivolumab) 在今年2017發表的臨床試驗結果顯示(Checkmate-040)，在無法開刀或局部治療的肝癌患者，接受PD-1/PD-L1抑制劑的治療之後，整體而言，有20%的患者腫瘤縮小 (B型肝炎的患者有14%腫瘤縮小，C型肝炎患者20%，非病毒肝炎患者22%)。也就是說，大約每5個病患，有1個病患的腫瘤會縮小。 值得注意的是，臨床試驗中有三個受試者的肝癌達到完全緩解 (就是肝癌完全消失的意思)。
(2) 根據另一個PD-1抑制劑(pembrolizumab)在2018年發表的數據顯示(Keynote-224)，總共104位患者當中，有16%的患者腫瘤縮小，值得注意的是，此試驗所收納的病患都是蕾莎瓦治療過的病患，與上述臨床試驗的的結果不能直接比較。
副作用
雖然免疫治療比起化療副作用少很多，但也不是完全沒有副作用的。免疫治療的藥物打入體內，就是要活化身體的免疫系統，可是如果免疫系統被活化的太厲害，就會造成發炎的副作用，在肺部就引起肺炎，在腸胃道就引起腸子發炎、在肝臟就引起肝炎、在皮膚就引起厲害的皮膚發炎……等等。根據臨床試驗結果顯示，肝癌患者接受這種免疫治療引起嚴重的肝炎的機率不到5%，但上述免疫性副作用仍有致命的風險，在臨床治療上仍需格外小心。
筆者的案例報告
此肝癌末期(BCLC stage D)患者，最大的腫瘤達12公分，且肝硬化程度是最嚴重的C等級 (Child-Pugh Score C)。就診時，患者呈現腹水、黃疸、食慾降低、行動困難等症狀。在標靶藥物蕾莎瓦治療後，病情仍持續惡化，之後患者接受PD-1抑制劑(Anti-PD-1) 治療後約半年，肝癌完全消失。此結果已經被世界頂尖的期刊接受並發表。(美國腸胃科醫學期刊 Am J Gastroenterol, IF=10.383)，除了臨床試驗，是全世界已發表出來的第二個成功的案例。
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| 圖片說明：A, B為治療前，可見最大的腫瘤達12公分；C, D 經治療後，正子攝影顯示最大的腫瘤完全壞死，其他腫瘤則完全消失。來源：Am J Gastroenterol. 2017;112(4):659-660 |
結論
Anti-PD-1 (PD-1抑制劑)在肝癌有一定的療效。兩種免疫藥物nivolumab (2017/9/22)、pembrolizumab (2018/11/9)目前都已經被加速核准使用再晚期肝癌的二線治療。但目前免疫治療沒有健保給付，且費用較高。未來，還需要更多研究來證實PD-1抑制劑對於存活期、合併治療的好處。也期待價格調降、或健保給付，讓更多患者負擔的起。
2. CTLA-4抑制劑
CTLA-4抑制劑是最早發展出來的免疫治療藥物，因為在黑色素細胞癌的療效顯著，所以在2010年就已經取得治療黑色素細胞癌的許可證。可惜的是，在其他癌治的療效似乎沒有PD-1抑制劑那麼好。
作用原理
身體有一種細胞叫做抗原呈現細胞，負責把腫瘤抗原交給T細胞辨認，讓免疫系統可以辨認腫瘤細胞而去攻擊它。CTLA-4在T細胞上的表現，會讓T細胞不活化，這時候使用CTLA-4抑制劑就可以讓T細胞再度活化，發揮免疫系統的功能。
CTLA-4抑制劑在肝癌的療效
在一個小型的臨床試驗中發現，17位與C型肝炎造成的肝癌患者，有3個病人(17%)的肝癌縮小，有13人(76%)的腫瘤維持不變，從開始治療到惡化的時間平均為6.5個月。且在這個臨床試驗中觀察到，C型肝炎的病毒量在免疫治療後有顯著的下降。
結論
可惜這個臨床試驗沒有對照組，所以未來仍需更大型的臨床試驗來證實其療效。
[J Hepatol. 2013 Jul;59(1):81-8]
拜科學的進展所賜，現在末期肝癌患者的治療，多了好幾種標靶藥物以及免疫治療可以考慮，讓我們有較高的機率延長病人的存活時間。
PS: 免疫藥物價錢較高，有些患者負擔不起，但目前(2019/1/20)有些醫院可能有第一線、第二線的免疫藥物臨床試驗，有意願的患者(需肝功能A期)可以前往諮詢。
