Nivolumab及pembrolizumab這兩種PD-1抑制劑都已經被核准使用在晚期肝癌的二線治療，為了加強腫瘤的治療效果，目前的趨勢是使用合併治療已達到更好的療效。目前發展中的合併治療策略，包括：免疫治療＋血管抑制劑，免疫治療＋多重激酶抑制劑，或免疫治療＋免疫治療。以下將會一一介紹各種不同的合併治療策略。(各醫院可能有不同種類的臨床試驗正在進行中，想要更了解的病友，可以到各醫院諮詢)
一、免疫治療合併血管上皮生長因子單株抗體
1. Atetolizumab(PD-L1抑制劑)合併bevacizumab
這個是第一個被證實療效勝過蕾莎瓦的合併治療的組合。在今年2019-11-13，由鄭安理教授發表臨床數據的結果，這個第三期隨機分派的臨床試驗(IMbrave150)，使用atezolizumab合併bevacizumab (15mg/kg)，每三周一次治療，對照組為蕾莎瓦，臨床試驗主要終點為存活期或無疾病惡化期。總共收納了485個晚期肝癌的患者，結果顯示，合併治療組在存活時間優於蕾莎瓦組的中位數存活期13.2個月，無疾病惡化期為6.8個月，也優於sorafenib組的4.3個月。合併治療組有27%的病患腫瘤顯著縮小，蕾莎瓦組僅有12%，值得注意的是，合併治療組有6%的病患腫瘤完全消失，反觀，蕾莎瓦組則無。副作用方面，嚴重的治療相關副作用，合併治療組為17%，與蕾莎瓦組的15%相當。短評：總結來說，雖然這個臨床試驗的追蹤期稍短，需要追蹤更長的時間以得到較成熟的數據，然而根據目前的數據顯示，使用atezolizumab合併bevacizumab，相較於蕾莎瓦，有較長的存活期、無疾病惡化期，較高的客觀緩解率及完全緩解率，且在安全性上也與sorafenib組相當。
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| Atetolizumab合併bevacizumab，存活期優於sorafenib(蕾沙瓦)組。 |
2. Durvalumab (PD-L1抑制劑)合併ramucirumab
Ramucirumab也是一種血管抑制劑，目前被核可使用在晚期肝癌的二線治療，且患者須符合胎兒蛋白大於400 ng/dL。在durvalumab合併ramucirumab的第1期的臨床試驗當中，收納28位晚期肝癌的患者，初步發表的報告顯示，中重度的出血的副作用約有10%，高血壓為18%，肝毒性為25%。在療效方面，腫瘤縮小率為11%，其中PD-L1高表現者，腫瘤縮小率為18%，PD-L1低表現者，則無患者腫瘤達到顯著縮小。此臨床試驗僅為初期評估合併治療副作用的數據，其更完整的療效分析，需更大型的臨床試驗來驗證。二、免疫治療合併多重激酶抑制劑
1. Pembrolizumab(PD-1抑制劑)合併lenvatinib
Lenvatinib是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，目前已被通過在晚期肝癌的第一線治療。在一個第1-2期的臨床試驗，使用8mg或12mg/天的劑量，合併每三周一次200mg的pembrolizumab治療，收納了30個晚期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用，中重度的副作用達60%，其中有16%為高血壓，16%的病人肝指數上升，13%的病人白血球下降。其臨床療效在26個患者被評估，初步報告顯示42%的患者腫瘤顯著縮小。
短評：這樣的組合有較多的副作用，安全性尚有疑慮，而療效方面則需要更多數據來佐證。目前這個組合在肝的第三期臨床試驗，正在進行中。
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| Pembrolizumab(PD-1抑制劑)合併lenvatinib的腫瘤縮小率 |
2. Avelumab(PD-L1抑制劑)合併axitinib
Axitinib也是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，目前被核准使用在晚期腎臟細胞癌的第二線治療。在一個第1期的臨床試驗，使用avelumab 兩周一次，合併axitinib治療，收納了22個晚期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用，中重度的副作用達50%，其中有50%為高血壓，23%為手足症候群。初步報告顯示，約有14%的患者達到腫瘤顯著的縮小。三、免疫治療合併免疫治療
1. Durvalumab(PD-L1抑制劑)合併tremelimumab (CTLA-4抑制劑)
Tremelimumab是一種CTLA-4抑制劑，而durvalumab則是一種PD-L1抑制劑，兩種藥物活化免系功能的作用機轉不同，所以合併使用被期待有更好的療效。在一個第1期的臨床試驗，收納了40個晚期肝癌的患者，使用這兩種免疫藥物的合併治療，中重度的副作用達22%，其中有10%為肝指數上升，療效方面，有25%的患者達到腫瘤顯著的縮小。目前，目前這個組合在肝癌的第三期臨床試驗，也在進行中。2. Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑)
2020/3/11更新：美國FDA加速核准通過這個合併組合在肝癌的適應症。配方：Nivo (1mg/kg) + Ipi (3mg/kg)，三周一次 X 4次，接續Nivo 240mg，每兩周一次。
Nivolumab與ipilimumab也是雙重免疫的合併治療，在這個第二期隨機分配的臨床試驗當中，總共收納了148個晚期肝癌的患者，以1:1:1分配到三個組別，第一組接受 nivolumab (1mg/kg) + ipilimumab (3mg/kg)，每三周一次，共四次的療程後，接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出；第二組接受 nivolumab (3mg/kg) + ipilimumab (1mg/kg)，每三周一次，共四次的療程後，接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出；第三組接受 nivolumab (3mg/kg) 每兩周一次+ ipilimumab (1mg/kg)每六周一次的療程，直到退出。主要臨床試驗終點為安全性評估及腫瘤縮小率。
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| Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑)三組不同劑量的腫瘤縮小率 |
結果顯示，三組的腫瘤縮小率分別為32%、31%、31%，但值得注意的是，其腫瘤完全消失的機率分別為8%、6%、0%，以高劑量ipilimumab的組別較好。病患的存活期分別為22.8、12.5、12.7個月，仍然以高劑量ipilimumab的組別較好。然而，在副作用方面，中重度的肝毒性，分別為20%、10%、6%，也以高劑量ipilimumab的組別最高。
短評：在這個研究我們可以看到，合併兩種免疫治療藥物，的確帶來顯著的療效，尤其以高劑量ipilimumab的療效更佳，然而，較佳的療效也伴隨著更高的免疫副作用。
總結
免疫治療為晚期肝癌患者帶來一個新的治療選項，現在也已經成為肝癌的標準治療。免疫治療＋血管抑制劑，免疫治療＋多重激酶抑制劑，或免疫治療＋免疫治療有各自的優點，也有不同的副作用需要被小心。這些合併組合，是否能帶來更好的療效、可接受的安全性，需要更多數據來支持。但我們相信這些研究的結果，將持續對肝癌的治療帶來突破性的進展。提醒
1.合併治療的臨床試驗，有多種不同組合持續進行中，想要更了解的病友，可以到各醫院諮詢2.本文為臨床試驗結果分享，並非醫療建議， 有關治療方式，應與您的主治醫師討論。
