撰文：陳三奇醫師
前言
肝癌一直以來都是我國前三大癌症，雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展，我國肝癌的發生率有下降的趨勢 (肝癌發生率下降至第4位)。即便如此，台灣每年仍然有一萬多個人被診斷為肝癌，且比起其他癌症，肝癌預後較差，所以肝癌造成的死亡，仍是十大癌症的第二名。
肝癌的治療，傳統上包括：開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞，如果上述治療後仍反覆復發，或肝癌已經侵犯肝臟血管、甚至遠端轉移，就被視為晚期肝癌，這時候就是考慮使用全身性藥物的時機。
過去我們缺乏有效的藥物，這類晚期肝癌患者往往惡化很快，最後只能接受安寧治療。值得慶幸的是，隨著醫學的進展，已經有越來越多有效的治療被發展出來，包括標靶藥物、免疫治療、甚至合併治療，以下將一一介紹。
晚期肝癌一線治療
藥物介紹
這個是第一個被證實療效勝過蕾莎瓦的合併治療的組合。在2019-11-13，由鄭安理教授發表臨床數據的結果，有501為晚期肝癌患者參加這個第三期隨機分派的臨床試驗(IMbrave150)，使用atezolizumab (1400mg)合併bevacizumab (15mg/kg)，每三周一次治療，比起蕾莎瓦，有較長的存活期(19.2＞13.4個月)，延緩疾病惡化的時間為6.8個月，也優於蕾莎瓦組的4.3個月。合併治療組有27%的病患腫瘤顯著縮小，蕾莎瓦組僅有12%，值得注意的是，合併治療組有6%的病患腫瘤完全消失，反觀，蕾莎瓦組則無。中重度治療相關副作用方面，合併治療組為17%，與蕾莎瓦組的15%相當。
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| 圖片說明：合併治療組存活期顯著勝過sorafenib組。 |
使用方式
點滴注射，atezolizumab (1400mg)合併bevacizumab (15mg/kg)，每三周一次治療。
副作用
高血壓、出血、蛋白尿、免疫相關副作用。
健保給付
此配方目前尚無健保給付。
結論
這是一個成功的臨床試驗，證實了使用atezolizumab合併bevacizumab，相較於蕾莎瓦，有較長的腫瘤縮小率，及存活期，所以目前這個組合已經成為晚期肝癌的首選配方，並通過美國FDA的核可使用(2020-5-29)。
藥物介紹
蕾莎瓦為一種抑制血管新生的多重激酶抑制劑，根據臨床試驗的數據，僅有3-4%的患者使用蕾莎瓦腫瘤可以顯著縮小，比起安慰劑組的病人平均可以延長2~3個月的生命。雖然說這樣的療效可以說是差強人意，但過去十年，沒有更有效的藥物被發明，所以這個傳統的標靶藥物，一直是晚期肝癌的唯一標準用藥。
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| 圖片說明：使用蕾莎瓦的患者，比起沒有使用的患者，平均生命延長2.3個月。 (圖取自Lancet Oncol 2009; 10: 25–34) |
使用方式
口服，空腹，每天早晚各一次，每次400mg (依副作用調整劑量)，每四個星期視為一個療程。
常見副作用
手足症候群(肢端紅腫症)、腹瀉、高血壓、食慾下降、蛋白尿等等。
健保給付
目前只有蕾莎瓦這個標靶藥物有健保給付，給付條件是：1.肝功能分期A的患者 (B或C不給付) 2.BCLC分期C的患者(包括肝外轉移、或是肝門靜脈侵犯) 或 3.六個月內接受過栓塞三次仍惡化的患者。若不符合健保條件，只能自費使用。
結論
蕾莎瓦為目前健保給付的第一線標靶藥物，仍為標準用藥之一。
藥物介紹
Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪) 這種標靶藥物也是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，FDA通過的適應症包括甲狀腺癌，與everolimus併用使用於腎臟細胞癌的治療。
第三期臨床試驗 樂衛瑪vs. 蕾莎瓦
於2017-06-04美國癌症醫學會年會 (ASCO)發表的最新數據，總共約950人的臨床試驗，一組使用樂衛瑪，另一組使用蕾莎瓦這個藥物，結果發現樂衛瑪的效果不亞於蕾莎瓦，有較多(24%)的病人腫瘤縮小， 51%的受試者腫瘤維持穩定。平均使用7.4個月腫瘤才惡化，比蕾莎瓦延長3.7個月。另外，蕾莎瓦最令患者困擾的皮膚副作用，樂衛瑪也比較少。
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| 圖片說明：樂衛瑪的臨床試驗顯示，有 37%的患者腫瘤縮小30%以上。 (直條圖往上代表腫瘤增大，向下代表腫瘤縮小)。 圖取自: J Gastroenterol (2017) 52:512–519 |
使用方式
口服，不須空腹，每天一次，一次8或12mg，吃四個星期視為一個療程。
副作用
高血壓、腹瀉、蛋白尿、手足症候群(肢端紅腫症)、食慾下降、疲倦、甲狀腺低下。
健保給付
與蕾莎瓦給附條件相同，但只能擇一申請使用。
結論
雖然樂衛瑪比起蕾莎瓦並沒有明顯延長存活，但有較高腫瘤縮小率及延緩惡化得時間。與蕾莎瓦並列為第一線建議使用的兩個標靶藥物。已經通過美國及台灣的肝癌治療適應症(2019-1-19)。
晚期肝癌二線治療
1.Nivolumab(PD-1抑制劑)合併ipilimumab (CTLA-4抑制劑)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後的二線治療。
使用方式
Nivolumab與ipilimumab是雙重免疫的合併治療，在這個第二期隨機分配的臨床試驗當中，總共收納了148個晚期肝癌的患者，以1:1:1分配到三個組別：
(A)組:接受nivolumab (1mg/kg) + ipilimumab (3mg/kg)，每三周一次，共四次的療程後，接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出。
(B)組:接受nivolumab (3mg/kg) + ipilimumab (1mg/kg)，每三周一次，共四次的療程後，接續使用nivolumab (240mg)兩周一次直到退出。
(C)組:接受nivolumab (3mg/kg) 每兩周一次+ ipilimumab (1mg/kg)每六周一次的療程，直到退出。主要臨床試驗終點為安全性評估及腫瘤縮小率。
治療效果及副作用
結果顯示，三組的腫瘤縮小率分別為32%、31%、31%，但值得注意的是，其腫瘤完全消失的機率分別為8%、6%、0%，以高劑量ipilimumab的組別較好。病患的存活期分別為22.8、12.5、12.7個月，仍然以高劑量ipilimumab的組別較好。然而，在副作用方面，中重度的肝毒性，分別為20%、10%、6%，也以高劑量ipilimumab的組別最高。
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| 圖片說明：由上圖可見A組的存活期較其他兩組有較長的趨勢 |
健保給付
目前此藥物組合尚無健保給付。
結論
合併兩種免疫治療藥物，的確帶來顯著的療效，尤其以高劑量ipilimumab的療效更佳，然而，較佳的療效也伴隨著更高的免疫副作用。因突破性的療效，此配方(A組)也被美國FDA加速核准通過，使用在晚期肝癌雷沙瓦失敗後的二線治療(2020-3-11)。
2. Regorafenib (Stivarga®,癌瑞格)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後 (且可以承受蕾莎瓦副作用)的二線治療。
藥物介紹
這是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，這種標靶藥物可以抑制腫瘤的生長、血管新生。其藥物結構與蕾莎瓦相似，但藥效較強，副作用也較強，所以也有人將癌瑞格稱為"第二代蕾莎瓦"
治療效果
癌瑞格於2017發表的臨床試驗數據顯示，在蕾莎瓦治療後惡化的病人，使用二線標靶藥物Regorafenib (Stivarga®,癌瑞格)比起安慰劑，平均可以延長2.8個月的生命，其中大約有 11%的病人腫瘤可以縮小。
使用方式
口服，空腹，每天一次(160mg)，每吃三個星期，休息一個星期。
副作用
藥物的副作用與sorafenib相似，包括：手足症候群(肢端紅腫症)、高血壓、腹瀉等等，所以建議使用蕾莎瓦副作用不大的患者再考慮使用。
健保給付
蕾莎瓦治療失敗後的二線治療。
結論
一般將此藥物當作蕾莎瓦的加強版，所以如果患者使用蕾莎瓦(一段時間)且耐受性良好，癌瑞格會是二線治療的選擇。
3.Ramucirumab (Cyramza®, 欣銳擇)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後，且AFP(胎兒蛋白) >400 (ng/ml) 的二線治療。
藥物介紹
欣銳擇是一種標靶藥物，為拮抗血管生長抗體 (VEGFR-2)的單株抗體。
肝癌治療效果
在REACH-II study，欣銳擇比起安慰劑，平均可以延長1.2個月的存活期，其中約5%的病人腫瘤達到顯著縮小。
使用方式
點滴注射，劑量：8mg/kg，每兩周施打一次，每次注射60分鐘。
副作用
與其他血管抑制劑藥物相似，會有高血壓、蛋白尿、出血等風險。但與多重激酶抑制劑相比，則少了皮膚、腹瀉等副作用。
健保給付
蕾莎瓦治療失敗後，胎兒蛋白>400 (ng/ml) 的二線治療 (2021-5-1)。
結論
胎兒蛋白>400 (ng/ml)，欣銳擇為治療的選擇之一，於近日通過健保給付。相較於其他多重激酶抑制劑，其副作用較少。
4.Cabozantinib (Cometriq®, 癌必定)
適用病人
蕾莎瓦治療失敗後的二線治療。
藥物介紹
這是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，除了抑制血管新生，亦對MET、AXL等細胞生長訊號有抑制的作用。
治療效果
約有4%的患者肝癌達到顯著的縮小，與安慰劑相比，存活期平均可以延長2.2個月。
使用方式
口服，空腹，每日60mg，每四周視為一個周期。
副作用
手足症候群(肢端紅腫症) (47%)、高血壓、腹瀉、疲倦等等。
健保給付
此藥物目前尚無健保給付
結論
此藥物已通過美國(2019-1-14)及台灣核准使用於晚期肝癌的二線治療，為蕾莎瓦失敗後的二線治療選擇。
